2025年4月24日——全球最權威的學術會議之一——2025年度美國癌症研究協會（American Association for Cancer Research, AACR）年會召開在即，來凱醫藥（2105.HK）有兩項臨床前自主研發的癌症新藥成果入選——全突變選擇性PI3Kα抑制劑LAE118，及新型強效選擇性WRN抑制劑LAE122。

此次來凱入選AACR年會的兩款候選新藥都針對多發的腫瘤突變。其中，LAE118針對的PI3Kα突變，在乳腺癌、結直腸癌、子宮内膜癌及其他癌症患者中很常見。而LAE122針對的MSI-H（微衛星高度不穩定性）腫瘤，在多種腫瘤類型中常見，包括結直腸癌、胃癌、子宮内膜癌和卵巢癌等。來凱醫藥首席科學官顧祥巨博士表示：“在動物藥效模型中，LAE118和LAE122均在比競品更低的劑量下表現出顯著的抑制腫瘤生長的效果。同時，LAE118在激酶（Kinase）域和螺旋結構（Helical）域兩類突變細胞中的IC50值比其它同類分子低5-10倍，顯示出卓越活性，彌補了其它同類分子的不足，有望為患者提供更精準有效的創新治療方案。”

顧祥巨博士強調，這兩項成果均由來凱早研團隊以基于藥物結構的設計策略進行自主開發，并都應用了最新的人工智能模型，從而以更快的速度、開發出了更具潛力的優質候選新藥。

AACR年會将于2025年4月25日至30日在美國芝加哥舉行。

LAE118：新一代PI3Kα抑制劑潛在最佳(best-in-class)

在所有PI3Kα突變中，位于激酶（Kinase）域和螺旋結構（Helical）域上的三個熱點突變（H1047R、E545K、E542K）占三分之一以上，是關鍵的激活突變。盡管目前已有一些全突變選擇性 PI3Kα抑制劑在臨床試驗中展現出對PIK3CA突變患者的治療潛力，但它們對激酶域突變的活性較強、而對螺旋結構域突變的活性較弱，在攜此類突變的患者群體中療效有限。因此，開發一種能夠更有效抑制螺旋結構域突變的新一代PI3Kα抑制劑具有重要的臨床意義。

來凱研發的LAE118作為一種新型變構全突變選擇性PI3Kα抑制劑，在體外實驗中對激酶域和螺旋結構域這兩類突變細胞都展現出優異的抗增殖活性。在多種異種移植模型（如 GP2D、HCC1954、MCF7和MDA-MB-361）中，LAE118在比其它全突變選擇性 PI3Kα抑制劑顯著更低的劑量下，顯示出更強的抗腫瘤效果和良好的藥代動力學及藥效關系。目前全突變選擇性PI3Kα抑制劑還未有新藥成功上市，LAE118以潛在最佳的療效成為新一代PI3Kα抑制劑的有力競争者。LAE118目前處于IND支持性研究（IND-enabling study）階段。

LAE122：新型、強效及選擇性WRN抑制劑，有望成為MSI-H腫瘤的新型治療選擇

DNA錯配修複（dMMR）缺陷可導緻微衛星高度不穩定性（MSI-H），在結直腸癌、胃癌、子宮内膜癌和卵巢癌等多種腫瘤類型中較為常見。盡管免疫檢查點抑制劑已被批準用于治療MSI-H腫瘤，但部分腫瘤類型對此療法無應答或複發，存在顯著的未滿足臨床需求。

WRN是RecQ家族解旋酶的一員，在DNA修複和維持基因組完整性中發揮重要作用。最新研究已證實，WRN是針對MSI-H癌症的一個極具潛力的合成緻死藥物靶點。

LAE122是來凱基于藥物結構的設計策略開發的一種新型、強效及選擇性 WRN 抑制劑。與競品相比，LAE122具有新穎獨特的結構，在MSI-H細胞的生化實驗和細胞抗增殖實驗中，其 IC50 值達到個位數納摩爾級别，而在高達10 μM濃度時對微衛星穩定（MSS）細胞沒有影響。LAE122展現出優異的成藥性，包括低血漿清除率下良好的體外ADMET和體内藥代動力學特性，以及不同動物種類中的高口服生物利用度等。在SW48和HCT116細胞來源的異種移植模型中，LAE122在低于競品的劑量下表現出顯著的抑制腫瘤生長的效果，并伴有明确的生物标志物變化。此外，LAE122在體外實驗中未表現出脫靶效應，并在臨床前毒理學研究中顯示出良好的耐受性。